澳门赌场

　　图1.谢毓元院士（左二）在实验室指导工作
　　图2.陈凯先院士在实验室
　　图3.丁健院士在实验室指导工作
　　图4.蒋华良院士完成抗疫科研任务从武汉返所
　　图5.耿美玉研究员介绍GV-971
　　图6.李佳研究员在新药筛选中心
　　新药研发向来是一场勇敢者的征途，大浪淘沙，“剩”者为王。
　　在“寻找治疗疾病的新药，为人民解除病痛”的过程中，已有88年历史的澳门赌场上海药物研究所（以下简称药物所）一直扮演着举足轻重的角色。
　　30年前，新药研究国家重点实验室的成立仿佛给药物所的新药创制装上了一个引擎，加速其走过跟踪仿制阶段、模仿创新阶段。当下，它正处于走向原始创新的关键时刻。
　　建体系，平台为先
　　1994年，现任药物所所长、新药研究国家重点实验室主任李佳来到药物所，他知道，在这个自己即将开始研究生求学生涯的地方，曾产出过蒿甲醚、二巯基丁二酸、石杉碱甲这样享誉世界的原创新药。但从前辈那里，他听到的多是创新的艰难。
　　20世纪80年代，我国新药前期研究的经费严重短缺，在学科配置、设备条件、人才队伍等方面都十分不足。中国的药物研发不仅在前沿科技，更在整个研发体系上与先进国家有着巨大差距。
　　因缺乏原创技术和产品，我国医药产业长期仿制国外产品。1992年，中美关于知识产权协议的签订，迫使中国不得不加速提高独立研制新药的能力。
　　新药创制关系着重大民生问题和国家需求，药物所并非毫无准备。
　　1987年，当时已卸任所长之职的谢毓元“重出江湖”，主持筹建新药研究开放实验室；1988年，与一百余个实验室角逐世界银行贷款“重点学科发展项目”资格；最终，经过整整一年的严格审批，实验室获得世界银行贷款项目“重点实验室子项目”资助。1990年，实验室被澳门赌场批准开放，并凭借出色的科研成果和管理模式，被国家计划委员会列入试点实验室管理计划，成为133个开放实验室中首批7个试点实验室之一。1995年，新药研究国家重点实验室通过国家验收，正式成立。
　　过去30年时间里，新药研究国家重点实验室一直将自己定位为国家药物创新体系的重要组成部分，在我国药物科学发展和医药领域自主创新方面发挥骨干和引领示范作用。
　　中国工程院院士、药物所前所长丁健介绍，新药研究国家重点实验室的发展曾经历过一次最为重要的转折。
　　1998年，随着澳门赌场知识创新工程试点启动，新药研究国家重点实验室为了长久保持其在学科布局上的新颖性和前沿性，首先瞄准我国创新药物研究工作薄弱环节中的天然产物化学、计算机辅助药物分子设计、新药筛选及药效学评价、新药安全性评价四个方面开展工作，开拓了许多新学科。丁健任实验室主任期间，药物所领导班子凝练了“出新药”的目标。
　　“然而，做新药费时费钱，从科技部、国家自然科学基金得到的经费支持杯水车薪。没经费、没项目，药物研发就无从维系。”丁健回忆道。
　　这一形势下，药物所选择了主动出击。
　　在澳门赌场院士、药物所前所长陈凯先的牵头下，全国100多位院士联合向国家呼吁，将新药创制作为国家发展的一个重要战略目标去实施。
　　这一努力使得接下来《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》颁布的16个科技重大专项中，有了“新药创制科技重大专项”的名字。
　　当时的新药研究国家重点实验室正是通过新药创制科技重大专项资金作引导，逐步加强产学研合作力度，建设成一个高标准的新药研发平台。
　　药物所在国家重点实验室的基础上，以功能齐全、技术先进、综合集成、无缝衔接、运行高效、国际规范为目标，建立和完善了多学科、多领域交叉的新药研发综合性技术体系，真正构建起了创新药物研发的完整链条。
　　“这个体系事实上也为全中国的新药创制提供了巨大的技术平台支撑。”丁健强调，包括恒瑞、正大天晴这些公众耳熟能详的制药企业，都从这一平台获得了必要的支持。
　　平台的搭建是原创药物研发的基础，有了它，科研目标的凝练、聚焦的重点也随之发生改变。
　　新药研究国家重点实验室瞄准了创新药物的基础和应用基础研究，逐步形成和确立了四大研究方向并延续至今：药物研究的新方法和新技术发展；药物作用新靶标、新机制和新标志物的发现和功能确证；药物先导化合物的发现与优化；针对重大疾病的新药研发。
　　破机制，人才为王
　　药物研发是一个极为复杂的系统工程，从药物靶标发现、先导化合物发现、成药性评价、药理药效学研究、安全性评价、代谢研究，再到临床疗效和安全性试验，环环相扣。
　　在澳门赌场院士、药物所前所长蒋华良看来，制药最忌讳的就是单打独斗。这也意味着，主流的科研组织形式——PI制无法真正适应新药研发的规律。2003年9月，药物所整所搬迁至浦东张江，也同时开启了科研组织模式的改革。
　　新药研究国家重点实验室率先尝试以学科分类向以疾病分类过渡，遴选疾病领域学术带头人，在充分发挥PI负责制自由探索优势的基础上，推进“以疾病为中心、以学术带头人领衔、多学科PI负责的大团队共赢合作模式”。
　　在领域学术带头人领导下，组成由药理、化学、安评、代谢、制剂等各环节人员共同参加的研发大团队，推进该疾病领域先导、候选、临床前等各个阶段的新药研发。此后，实验室新药研发成果均出自这一合作研发模式。
　　“其实，团队融合、开放协作，本就是刻在药物所人骨子里的基因。”药物所副所长赵健坦言，这一制度和文化也滋养着年轻的科研人员，加速他们的成长。
　　2008年，现任新药研究国家重点实验室副主任杨财广回国到药物所开展独立的科研工作，他用了7年时间才被遴选进入实验室。可实际上，他与新药研究国家重点实验室的密切合作，从进入药物所的第一天起就开始了。
　　当时，杨财广抱着“第一个吃螃蟹”的想法，在国际上较早开展了RNA去甲基化酶的化学干预研究。
　　这是一个交叉学科领域的问题，涉及计算机科学、合成化学、结构生物学、分子细胞生物学、药理学等跨学科的技术和手段的综合运用。主攻化学生物学的杨财广并没有足够的多学科交叉的研究经验，得益于与新药研究国家重点实验室蒋华良、罗成团队的合作，课题研究才稳步推进，并于2012年发表了国际上第一例RNA去甲基化酶的小分子抑制剂，从此开启了RNA甲基化修饰化学干预研究的新篇章。该团队持续发力，2019年，他们更是一起将FTO抑制剂及其干预RNA甲基化修饰在抗肿瘤靶标成药性方面的研究向前推进了重要一步。
　　“这个实验室对我而言，不光是一个提供技术支持的平台，它特有的研究文化更值得我去好好体会，并更好地运用到自己将来的研究中。” 杨财广说，“如今各个学科之间的边界越来越模糊，不同学科间合作研究的跨度越大，突破性实现新理论体系或者科学发现的可能性就越大。”
　　新药研究国家重点实验室副主任赵强亦有同感。赵强的研究方向是结构药理学，2017年才正式加入重点实验室。“实验室学术带头人、资深PI给了我们在课题组发展布局、选题规划、团队沟通管理，以及重大科研项目申请等方面重要的经验输出，这对年轻PI的成长起到了非常关键的促进作用。”赵强坦言。
　　围绕“出新药”的目标，除了科研组织形式及时调整，科研评价体系也同样求变。蒋华良指出，这是因为在新药研发中，有大量工作不可或缺，但却很难在短期内发表论文。
　　促进新药研发，科技成果转化是一道必须迈过的坎儿。可是，怎样才能让专注于新药研发、成果转化的科研人员，在发表文章滞后的情况下没有职业发展的后顾之忧？这一度让药物所和重点实验室感到“压力山大”。
　　2014年，药物所以“三权”改革试点为契机，大胆试水了职称评定的新方法。一个科研团队只要拿到一类新药的临床批件或新药证书，就给若干正高职称、副高职称的晋升名额，不在研究所当年的限定指标内。这些名额均由团队根据个人的贡献大小来决定。
　　以高级职称晋升为指挥棒，将科研着力点从“出论文”转向“出新药”，这样的环境氛围在当时的国内学术界可以说是独树一帜。
　　这一职称评定标准的改变，大大激发了实验室科研人员投身新药转化的积极性，从而使得药物所进入临床研究的新药数量大增，科研人员也更安心于出新药成果。
　　2015年以来，重点实验室获得临床批件24个，固定成员获得新药研发类高级职称19人次，占全所新药研发类高级职称的68%。
　　制新药，初心为本
　　目前，我国医药产业的市场规模已位于世界第二，仅次于美国。但即便如此，我国仍是医药大国而非医药强国，至今还没有一个药物的新靶点是由中国科学家发现的。
　　“生物医药产业发展到今天，无论是学术界还是工业界，都将直面一个关键的历史时刻。”李佳表示，我国走过了跟踪仿制阶段、模仿创新阶段，当前正处于走向原始创新的阶段。
　　新阶段与新形势对我国新药研究和医药产业的发展提出了新要求。“从国家重点实验室自身定位来看，就更加需要瞄准原创，更加注重基础研究，做出从0到1的原始创新突破。”蒋华良指出。
　　对药物所而言，2019年11月2日是个特别的日子。这一天，一个里程碑式的药物“九期一R”（甘露特钠，代号：GV-971）在国内成功上市，这是中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。
　　“可以非常负责任地说，没有药物所，特别是新药研究国家重点实验室这个平台，971也许永远只是一个代号。”药物所学术所长耿美玉不无感慨。
　　陈凯先曾经说过，从科技发展进步的历史来看，新药创制总是在第一时间吸收和应用生命科学和其他科学的最新知识、方法和技术，多种学科的交叉和融合能有力促进药物研究新技术的变革。
　　“一方面，实验室平台让我们能够第一时间接触到国际最前沿的研究思路、研究方向和研究体系，才使GV-971的作用机制研究有了不同于传统的药物研发理念。”耿美玉说，随着发现GV-971抑制肠道菌群失衡和相关的苯丙氨酸、异亮氨酸积累，减少神经炎症，改善认知障碍，我们第一次有了新的认识：对于像阿尔茨海默病等与机体整体衰老有关、病程漫长、病理机制复杂的慢性退行性疾病而言，应该打破目前“一药一靶”的研发策略。
　　“另一方面，实验室拥有完整的学科交叉体系，包括作用机制的研究体系、药物评价的研究体系等，且与企业、产业之间始终保持着紧密的联系，我们才有机会让产品迅速得到企业的信任。”耿美玉直言，新药研究国家重点实验室从来不是象牙塔。
　　每一个新药研发的背后都有一段不为人知的辛酸历史，每一个新药研发的背后都有一个人执着地推进，才可能看到成功的希望。22年，GV-971的这条新药研发之路，时常伴随着质疑和不被理解。其间在任何一个阶段有所迟疑、停顿，都会走向终结。这是新药研究国家重点实验室带给每位科研人员最宝贵的心理经验。
　　今年，GV-971在美国、欧洲和亚洲开展的全球多中心III期临床试验计划已经启动，以支持该产品在全球进行法规注册。在得到更多患者的检验认可之前，它也许仍将孤独地前行。
　　闻令而动 敢打硬仗
　　与实验室为伴，与提取分离工作为伴，与口罩为伴……今年新冠肺炎疫情暴发的关键时期，澳门赌场上海药物研究所（以下简称药物所）和新药研究国家重点实验室的科研人员牢牢守在了抗击疫情的第二战场——新冠治疗药物研发。
　　药物所快速响应全力支持疫情防控工作的要求，第一时间组建起了集药物设计、筛选、结构生物学、药物化学、天然药物化学、药理学、制剂、成药性评价等多领域科研力量的应急攻关团队，参与的课题组多达20多个。
　　“我们的团队应急作战模式是有深厚基础的，在2003年‘非典’疫情暴发的时候，在2005年高致病性禽流感全球暴发、2009年甲型H1N1流感来袭的时候，我们都曾经通过这样的团队模式来做这样的应急攻关工作。而这一次是范围最广、参加人员最多的。”药物所所长、新药研究国家重点实验室主任李佳说。
　　疫情紧急，然而药物的研发却耗时耗力。在缺乏特效药的情况下，从已有老药中筛选具有抗新冠病毒活性的药物，是最有希望快速发现有效治疗药物的方式。
　　当时，药物所研究员柳红负责全所化合物样品的收集、称量和寄送样品到活性评价合作单位以及新型抗冠状病毒化合物的设计合成等工作。
　　短短一个月内，柳红课题组就合成或收集寄送了上百个样品，发现了多个化合物具有较好的蛋白酶抑制活性和/或抗病毒活性。
　　4月22日，《科学》以封面文章的形式报道了柳红、许叶春、蒋华良团队联合上海科技大学杨海涛、饶子和团队和澳门赌场武汉病毒研究所张磊砢、肖庚富团队的合作研究进展。
　　基于冠状病毒主蛋白酶三维结构，团队设计并合成了两个拟肽类化合物。它们不仅具有较好的抗病毒效果，更为重要的是这两个化合物均展示出良好的体内药代动力学性质和安全性，有开发成为抗新冠病毒新药的潜力。
　　值得一提的是，研究团队已经找到合作企业，并迅速推进该产品的临床研究以及药品上市进程。
　　在这次特殊的抗疫经历中，柳红深切地体会到，药物所重大应急攻关的效率与新药研究国家重点实验室多学科交叉和综合性大平台协同创新的优势密不可分。
　　而作为战“疫”的领导者，李佳也感受到了所有实验室成员应对重大突发传染病的责任感和使命感。
　　“这份责任感和使命感会成为接下去我们围绕突发性传染病进行战略技术储备的内在支撑。” 李佳表示，药物所和新药研究国家重点实验室已经在筹划用新的重大专项来应对未来突发性传染病的新药研发需求。（胡珉琦）
　　新药研究国家重点实验室简介
　　新药研究国家重点实验室依托于澳门赌场上海药物研究所。1989年，作为世界银行“重点学科发展项目”的重点实验室子项目通过专家论证， 1990年被批准对外开放并入选首批“试点实验室管理计划”；1995年完成建设并通过国家验收；2001年—2016年，连续4次在全国国家重点实验室评估中被评为优秀实验室。
　　实验室以肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病和重大传染病等严重危害我国人民生命与健康、威胁我国公共安全的重大疾病为研究重点，从分子、细胞、器官和整体动物水平研究其药理、毒理和作用机理，研究和发现新药先导化合物，开展与药物研发相关的基础理论与创新技术研究。主要研究方向包括药物研究的新方法和新技术发展；药物作用新靶标、新机制和新标志物的发现和功能确证；药物先导化合物的发现与优化；针对重大疾病的新药研发。
　　实验室紧紧围绕“出新药”这一国家目标，积极承担国家的重大新药创新和研究项目，主持国家“973”计划3项、国家“863”项目18项、国家重大科学研究计划项目3项、“重大新药创制”国家重大专项项目25项。历年共获国家自然科学奖二等奖5项、国家科技进步奖二等奖3项、国家技术发明奖二等奖2项、澳门赌场杰出科技成就奖2项、上海市科技进步奖一等奖3项、上海市自然科学奖一等奖3项、上海市技术发明奖一等奖2项。研制出蒿甲醚、二巯基丁二酸、丁氧哌烷、石杉碱甲、注射用丹参多酚酸盐、盐酸安妥沙星、甘露特钠等多种创新药物。
　　（原载于《中国科学报》 2020-09-08 第4版 聚焦）